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Nature:重大突破!首次从结构上揭示酶DNMT3A介导的DNA从头甲基化

  日期:2018-02-09  来源:生物谷



在一项新的研究中,来自美国加州大学河滨分校的研究人员解析出一种在DNA甲基化过程中起着关键作用的酶的晶体结构。相关研究结果于2018年2月7日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Structural basis for DNMT3A-mediated de novo DNA methylation”。


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图片来自Song lab, UC Riverside。


DNA甲基化会改变基因的表达。这种基本的细胞机制严重影响植物、动物和人类的发育。已知它调节基因组的稳定性和细胞分化。在人体中,DNA甲基化差错与包括癌症在内的各种疾病存在关联。


在哺乳动物中,DNA甲基化是在生殖细胞发育和早期的胚胎发育过程中由密切相关的酶DNMT3A和DNMT3B从头建立的。理解从头建立的DNA甲基化的作用机制的一种困难是这些酶的结构是未知的。


如今,这些研究人员解析出底物结合的DNMT3A的晶体结构。这一突破揭示出这种酶如何识别它的底物并让这种底物甲基化---这对理解从头建立的DNA甲基化是非常重要的。


加州大学河滨分校生物化学副教授Jikui Song说,“这个结构揭示出DNMT3A分子攻击同一个DNA分子上相邻的两个底物位点。如今,针对从头建立的DNA甲基化,这给我们提供了一个更清晰的视角。我们的研究首次从结构上认识从头建立的DNA甲基化,并且针对一些DNMT3A突变如何导致癌症(如急性髓性白血病)提出一种模型。这项研究应当也对DNMT3B的功能提供重要的见解。”


Song解释说,DNMT3A的结构知识将允许科学家们能够控制DNA甲基化含量、基因表达和细胞分化---所有的这一切都与疾病和找到治疗这些疾病的方法存在关联。


他说,“长期而言,这对癌症治疗产生重要的意义。”


Song团队破解的DNMT3A结构解释了为何哺乳动物的DNA甲基化主要发生在“CpG二核苷酸”,即胞嘧啶核苷酸(C)与鸟嘌呤核苷酸(G)相邻的DNA位点。


Song说:“在我们的研究之前,人们尚未理解为何哺乳动物的DNA甲基化主要发生在CpG位点,而且我们对DNA从头甲基化的理解纯粹是基于计算机建模,这并不能可靠地解释DNMT3A的作用机制。此外,针对DNMT3A如何成功地与它的底物结合,我们也不甚了解。我们提供的DNMT3A-DNA复合物结构解决了所有的这些问题,从而对特定的DNA甲基化模式的产生方式获得更好的理解。”


长期以来,由于很难获得稳定的酶---底物复合物,对DNMT3A的结构和它与它的底物结合的研究一直受到阻碍。


Song说,“为了克服这一挑战,我们成功地开发了一种方法来捕获DNMT3A-底物复合物的反应中间体,并通过X射线晶体分析技术解析出这种复合物的结构。”



参考文献:

Zhi-Min Zhang, Rui Lu, Pengcheng Wang et al. Structural basis for DNMT3A-mediated de novo DNA methylation. Nature, Published online: 07 February 2018, doi:10.1038/nature25477


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