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为什么人类DNA无法拒绝那么多新突变

  日期:2018-04-16  来源:基因测序产业网



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Kelley Harris希望人类能更像草履虫那样复制和修复DNA


每个新生儿的DNA中都携带至少60个新的突变,其中一些会导致出生缺陷和包括癌症在内的疾病。美国华盛顿大学的进化生物学家Kelley Harris说:“如果我们进化出了像草履虫那样复制和DNA修复过程,那这些情况就不会发生了。”研究人员已经发现,这些单细胞原生生物在经历了成上千万代之后仍然不会出现DNA错误,因此他们正在研究为什么人类基因却如此脆弱。


就在上个月的晚些时候,研究人员在突变率进化研讨会中阐述了这个问题的答案——这是人类起源的遗留问题。尽管现在地球上已经有数十亿人口,但是在人类诞生初期却只有几千人的规模。在大规模种群中,自然选择可以有效地清理掉有害基因,但是像早期人类这样的小种群,有害基因却得以存活,包括那些容易突变的基因。


基于多种生物体的数据都支持了这一观点,这些数据表明,突变率和祖先种群大小呈现负相关性。这项发现对癌症如何形成提供了深刻的见解,对于利用DNA确定生命树上分支的年代也有重要意义。亚利桑那州立大学(ASU) 进化生物学家Michael Lynch说:“弄清楚突变率为什么会变化对于理解生物学的所有领域都至关重要。”


例如,当细胞错误地复制DNA或无法修复化学物质和放射造成的损伤时,就会发生突变。某些突变是有益的,能够产生使生物体适应性更强的基因变体。但是有些会导致突变率上升,从而导致更多的突变。


长期以来,生物学家认为,在所有生物种群中突变率都是相同的,而且突变率的可预测性非常强,甚至可以被用作“分子钟”。通过确定两个物种或种群中基因组之间的差异,进化遗传学家就可以确定这两种生物在生命树中分离的时间。现在,遗传学家们已经可以比较父母及其后代的全基因组。因此,他们也就能确定每代人产生新突变的实际数量。


这使得研究人员能够测量大概40个物种的突变率,其中包括猩猩、大猩猩和非洲绿猴。ASU的Susanne Pfeifer在2017年12月的《Evolution》上报告称,这些灵长类动物的突变率与人类的相似。但是,正如Lynch和其他人在此次会议上的报告,细菌、草履虫、酵母和线虫的突变率却低出了几个数量级,而这些生物拥有比人类大得多的种群。


突变率的高低


新突变在基因组中出现的机率与所谓的物种有效种群规模之间呈现反比例关系。微生物拥有最大的种群数量和最低的突变率。


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圆圈代表相对突变率,横轴是有效种群数量。图片来源:(GRAPHIC) S. PFEIFER, EVOLUTION, 71, 2858, 2017, ADAPTED BY N. DESAI/SCIENCE; (DATA) BETH DUMONT, MICHAEL LYNCH, SUSANNE PFEIFFER


图片中的差别表明,在某些物种中,导致高突变率的基因(比如干扰DNA修复)不受抑制。2016年,Lynch详细描述了一种可能的原因,他将其称为漂变屏障(drift barrier)假说。该假说指的是遗传漂变,或者偶然遗传变化,即在进化过程中比定向选择力量更强的“噪声”。在小种群中,遗传漂变起的作用更大。在大种群中,有害突变常常被接下来的有益突变抵消掉了。但是在小种群中,因为繁殖的个体更少,所以最初的突变得以保存,并继续造成伤害。


今天,全世界有76亿人口,但是人口遗传学家关注的是有效人口规模,指的是在当今遗传变异产生的人口数量。对于人类来说,这个数字是10000,这与其他灵长类动物没有太大差异。人类往往会形成更小的群体,并在这个群体中找到配偶。在这个小种群中,我们无法优化自身的生物学特征,因为自然选择是不完美的。


Harris在人类种群中也发现了自然选择的不完美性,这进一步支持了她的漂变屏障假说。她并没有关注DNA变化的全部数量,而是专注于研究人群中每种DNA碱基变化的频率。她报告说,在不同人群之间,这种“突变谱”差异非常大。2017年,她和同事们估计,15000至2000年前,欧洲人体内出现了大量胞嘧啶转化为胸腺嘧啶的情况。她因此发现了日本人和其他东亚人种在突变谱方面的差异。她说:“欧洲人基因组突变的方式与其他地方的人不同。”


现在,Harris与哥本哈根大学的研究人员将分析扩展到古代DNA。在欧洲人中,过量的胞嘧啶转化为胸腺嘧啶的突变只存在于早期的农民中,而不存在于采集狩猎的人群中。她推测,这些农民的小麦饮食可能会导致营养缺乏,使他们易于发生基因突变,而这反过来会促进胞嘧啶转化为胸腺嘧啶。这表明环境会导致突变率的变化。漂变很有可能会帮助促进突变的基因留存下来。


最终,她希望能够确定基因突变的途径和起作用的基因。美国佛罗里达大学的进化生物学家Charles Baer说,这变得越来越重要,很明显,突变率会以各种各样的方式非常快地进化。如果我们想要真正理解突变率,就必须加强对它的研究。



本文来源于:中国生物技术网



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