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两篇Cell文章发表前列腺癌症基因组研究新发现

  日期:2018-08-02  来源:生物通


癌症基因组计划解密了不少基因组突变对癌症发生发展的影响机制,但是具体的各种类型癌症的基因组特征依然有待研究,人类基因组变异如何导致疾病及其进展依然还是医学上最引人注目的难题和问题之一。


7月Cell杂志接连发布两项成果,分别发现了100多种侵袭性前列腺肿瘤的完整DNA组成,以及对前列腺癌侵袭性造成影响的单核苷酸多态性突变。


大多数的前列腺癌遗传学研究都集中在肿瘤用来产生蛋白的基因组部分,即蛋白编码基因。然而,表达蛋白的基因仅占整个基因组的1%至2%。


一组研究人员首次对转移性前列腺肿瘤的全基因组:所有的DNA,包括每个肿瘤的基因,开展大规模研究,并揭示出很多转移性前列腺肿瘤在它们的基因组中调节着蛋白编码基因的区域上存在着问题。


研究人员吃惊地发现大约80%的这些侵袭性肿瘤在控制雄激素受体基因的基因组区域中存在着相同的遗传变化。这些遗传错误增加了雄激素受体在前列腺癌细胞表面上的表达水平。这类受体与睾酮等雄激素结合并促进肿瘤生长。


此外,研究人员还发现了其他已知的参与癌症的基因,包括那些有助于DNA修复的基因,比如TP53和BRCA2所起的重要作用。


另外一篇文章中,研究人员发现了单核苷酸多态性(SNP)rs11672691中的一种基因组变异如何影响前列腺癌侵袭性的新基因和机制。


此前人们已发现染色体19q13区域中的单核苷酸多态性(SNP)rs11672691与侵袭性前列腺癌相关,但是这种基因组变异如何导致这种关联性仍未被发现。通过开展遗传学分析、基因组分析、分子分析和生物信息学分析,这些研究人员在一大群前列腺癌患者中证实了这种关联性,并在几个新的基因HOXA2、CEACAM21和PCAT19中发现了一种致癌调控回路。这种致癌调控回路可能有潜力导致前列腺癌进展到无法治愈的阶段。


而且研究人员发现当rs11672691为碱基G时的风险等位基因(下称rs11672691 G等位基因)与PCAT19和CEACAM21的上调表达以及前列腺癌患者的预后不良相关。rs11672691 G等位基因促进HOXA2结合到染色质上,其中HOXA2是一种新的具有前列腺癌预后潜力的致癌转录因子,而且也是CEACAM21和PCAT19的一种转录调节因子。PCAT19是一个长链非编码RNA基因。


他们利用CRISPR-Cas9基因组编辑工具进行的具有里程碑意义的分析揭示出rs11672691基因型能够直接影响PCAT19和CEACAM21的表达以及前列腺癌细胞的表型。


这项研究表明联合分析rs11672691基因型和PCAT19或CEACAM21的表达会改善对前列腺癌预后和进展的预测。



       参考文献:

       Quigley DA, Dang HX, Zhao SG,et al. Genomic Hallmarks and Structural Variation in Metastatic Prostate Cancer. Cell. 2018 Jul 26;174(3):758-769.e9. doi: 10.1016/j.cell.2018.06.039. Epub 2018 Jul 19.


       Gao P, Xia JH, Sipeky C,et al. Biology and Clinical Implications of the 19q13 Aggressive Prostate Cancer Susceptibility Locus. Cell. 2018 Jul 26;174(3):576-589.e18. doi: 10.1016/j.cell.2018.06.003. Epub 2018 Jul 19.



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