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癌基因?错!其实它也是抑癌基因

  日期:2018-08-09  来源:生物通


许多肿瘤过表达PLK1基因,于是,研究人员就认为它是促瘤剂。最近,西班牙癌症研究中心(CNIO)和德国癌症研究中心(DKFZ)的研究人员《Nature Communications》发文,报道在一些乳腺肿瘤中,PLK1的功能反而是抑制癌症。


如此,科学家们必须对PLK1作为肿瘤靶向药物的原理进行回顾,因为它可能取决于要治疗的肿瘤类型——抑制它或者有用,或者起反作用。目前科学家已经发现,PLK1表达可以决定乳腺癌不同预后,这取决于肿瘤亚型。


PLK1基因对肿瘤细胞分裂和增殖必不可少。近年来,很多研究在多种肿瘤类型中发现PLK1过量表达,并且其过量表达与不良预后有关。因此,几十年来,Plk1一直被认为是致癌基因(oncogene)。随后,因为抑制Plk1活性可以诱导细胞肿瘤死亡被作为治疗靶点研究,事实上,已经有Plk1抑制剂进入高阶临床试验阶段。


然而,奇怪的是,PLK1的致癌性质却从未被正式证实过,换句话说,到现在还没有进行实验证明PLK1过度表达确实有助于肿瘤发展。


马德里CNIO和海德堡DKFZ的研究人员合作的初期目标其实是为了验证PLK1过度表达对肿瘤的促进作用。为此,他们修改了小鼠的基因组,诱导动物过量表达PLK1。可是,他们却注意到,这些基因工程动物并没有比正常小鼠产生更多肿瘤。于是,他们让这些小鼠与乳腺组织表达Her2或H-Ras致癌基因的小鼠(一种侵袭性乳腺肿瘤模型)杂交。研究人员预期后代小鼠的癌症发病率应该比较高,但结果却出乎意料:致癌基因和过量表达PLK1的加乘效果是后代小鼠肿瘤的发病率急剧下降!


“我们马上意识到这其中肯定存在被忽视的重要事件,”文章共同一作Guillermo de Cárcer说。“事实上,我们已经证明,PLK1不仅致癌,而且它也抑癌。”


作为乳腺癌预后指标,研究人员查阅了乳腺数据库以寻找Plk1过表达与患者预后之间的联系。他们发现“Plk1表达在不同癌症亚型中所指示的预后情况完全不同。”


在Her2阳性肿瘤中,PLK1过量表达具有较好预后,而在雌激素受体(ER+)表达阳性的患者中,结果完全相反。这篇文章不仅描述了PLK1作为肿瘤抑制因子的新作用,还进一步坚定了这种抑制效应的分子机制。


研究人员发现,PLK1过表达增加了细胞染色体数量,当细胞开始分裂时,导致它们不能正确地分离染色体。


如果Plk1是一个肿瘤抑制因子,那么此前基于它的治疗方案就需要重新研究。不过,本文通讯作者Marcos Malumbres 则认为Plk1抑制剂仍不失为一种有效的控制肿瘤的选择。“Plk1是一个肿瘤抑制因子而不是一个致癌因子,这并不意味着Plk1抑制剂对抗击肿瘤没有效果,”他说。“许多细胞增殖步骤都可以靶向抗癌,尽管没有致癌活性,它的存在也会导致特定癌细胞的增殖分离。”


Guillermo de Cárcer强调,将Plk1基因作为肿瘤生物标志物和治疗靶点时,需要考虑肿瘤类型。


 

参考资料:


de Cárcer G, Venkateswaran SV, Salgueiro L, et al. Plk1 overexpression induces chromosomal instability and suppresses tumor development .Nat Commun. 2018 Aug 1;9(1):3012. doi: 10.1038/s41467-018-05429-5.



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