首页->新闻动态

Nature头条:全面分析癌症基因组 揭秘白血病的核心谜团

  日期:2018-09-14  来源:生物通

St. Jude儿童研究医院的研究人员揭开了急性白血病致命谜题,这一具有里程碑意义的成果为更有效治疗高危癌症患者奠定了基础。


St. Jude儿童研究医院的研究人员揭开了急性白血病核心谜题,这一具有里程碑意义的成果为更有效治疗高危癌症患者奠定了基础。


这一研究成果公布在9月12日的Nature杂志上。


该研究的重点是混合表型急性白血病(MPAL),这是急性白血病的一种亚型,所占比例约为每年诊断出来的急性白血病儿科病例(3,500例)的3%。这种疾病的治疗很复杂,因为MPAL不能完全通过单一诊断,会出现急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病的特征。这些标记有助于确定治疗,但有时会随着时间或治疗而变化,在某些情况下足以将MPAL误认为AML。


“ALL和AML有非常不同的治疗方法。但是MPAL具有两者的特征,因此如何治疗MPAL患者的这一问题一直困扰着全世界,而且MPAL患者的长期存活率很低,”文章作者,Charles Mullighan博士说。


重要发现


在这项研究中,研究人员发现了能定义了两种最常见的MPAL亚型:髓系/B和髓系/T的突变,此外研究人员还报告了一些MPAL患者可能从现有靶向治疗中获益的证据,包括靶向酪氨酸激酶FLT3的抑制剂。这种酶能驱动白血病细胞生长。


研究人员还发现突变存在于发育上“未成熟”血细胞中,比如分化所有其他血细胞类型的造血干细胞。该发现有助于解答MPAL的谜题——为什么这种疾病患者的白血病细胞具有髓系和淋巴特征。相反,ALL和AML涉及单一类型的髓系或淋巴血细胞。


“这些研究结果表明,原初突变发生在血细胞发育的早期,在某些情况下发生在造血干细胞中,并导致具有髓系和淋巴样细胞特征的急性白血病,”文章第一作者之一,Thomas Alexander博士说。


研究人员采用单细胞测序技术追踪患有髓系/TMPAL亚型和患有髓系/M MPAL亚型的患者造血干细胞的突变。结果证明患者有不同的遗传改变。


从更广泛的意义上说,这一研究证明了血液系统发育模型的癌症遗传学证据,表明发育血液(祖细胞)的命运是在发育过程的后期,而不是前期确定的。


“这些结果为了解这种疾病带来了一个飞跃,为设计临床试验,开发更有效的MPAL治疗方法提供了一个基因遗传框架,”Inaba说。


根据这一研究结果,研究人员建议更新世界卫生组织的急性白血病分类,增加三种新的MPAL亚型。


新一代测序


这些发现源于针对MPAL迄今为止最全面的基因组分析。研究人员使用新一代测序:包括全基因组,全外显子组和RNA测序,分析来自儿科MPAL患者的115个白血病样本。美国,欧洲,以色列,亚洲和澳大利亚的研究中心和其他组织提供了样本。外显子组是携带蛋白质编码区的基因组部分。RNA测序提供了表达基因的快照。


MPAL突变


之前的研究已经鉴定了MPAL的四种亚型,但是在该研究之前,髓系/B和髓系/T亚型的遗传基础是一个谜。


研究人员认为,髓系/B和髓系/T亚型在遗传上是不同的,但与其他白血病亚型有相似之处。


例如,WT1是髓系/T MPAL中最频繁突变的转录因子基因。WT1通常也在称为早期T细胞前体ALL的ALL亚型中发生改变。研究人员仔细研究发现早期T细胞前体ALL和髓系/T MPAL共享其他分子相似性,这也就说可以进行类似的治疗,包括靶向细胞信号传导途径的治疗。


相反,48%的髓系/B MPAL病例携带转录因子基因ZNF384的重排。在B-ALL的病例中也报道了基因重排。当研究人员对Z-F384重排的B-ALL和髓系/B MPAL病例进行更细致的分子研究时,他们发现这些疾病难以区分。


“这在生物学上和临床上都很重要,”Mullighan说。 “研究结果表明ZNF384重排定义了一种独特的白血病亚型,应该用这种改变来指导治疗。”




参考资料:

The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia



免责声明:基因测序产业网转载文章出于传递产业信息之目的,且明确注明来源,如有侵权请联系删除。本平台对转载文章保持中立,不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供明示或暗示保证,仅作参考。