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明星抑癌基因p53为何比p63和p73更容易受到攻击?

  日期:2018-11-01  来源:生物通



p53的主要功能是抑制体内肿瘤的形成,从而保护机体免于癌症的发展。它的功能丧失在大多数情况下是由不稳定的DBD突变引起的——p53和p63、p73在其序列中都有一个区域,负责识别并结合靶基因序列,称为DNA结合域(DBD),容易聚集和形成淀粉样纤维,这一结果可能通过其高稳定性而得以解释。



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p53是著名的抑癌基因,与另外的两个抑癌基因:p63和p73相比,p53相当不稳定。比如说在这三种蛋白当中,p53最多地偏离了其祖先无脊椎动物演化结果。这是为什么呢?


p53的主要功能是抑制体内肿瘤的形成,从而保护机体免于癌症的发展。它的功能丧失在大多数情况下是由不稳定的DBD突变引起的——p53和p63、p73在其序列中都有一个区域,负责识别并结合靶基因序列,称为DNA结合域(DBD),容易聚集和形成淀粉样纤维,这一结果可能通过其高稳定性而得以解释。


此外,p53蛋白聚集体具有朊病毒的行为,其中p53突变体可劫持正常p53分子,并将其转换成不活跃的淀粉样蛋白形式。导致癌症发展的p53基因突变有90%是在DBD中,这使得它成为癌症新疗法的一个重要靶标。然而,p53蛋白易于聚集并形成淀粉样蛋白,成为开发新策略的一个障碍。


在一项研究中,巴西联邦大学Jerson Lima Silva领导的一个研究小组,利用微秒时间尺度的分子动力学(MD)模拟——一种计算方法,随着时间的推移研究原子的精确运动。MD可让研究人员详细地研究生物学过程——通过传统的实验是很难研究的,从而对这些蛋白质如何发挥作用提供了新的见解,并预测了故障的起源。


这一研究成果公布在Scientific Reports杂志上。


研究团队分析了DBD序列和三个蛋白(p53、p63和p73)的结构,并表明,尽管它们在各自的DBDs中具有相似的序列和结构,但是p53比其他两个蛋白更容易聚集。


研究表明,p53蛋白的天然结构的弱点,可通过暴露主链氢键的高发生率来解释,主链氢键易受到水击的损伤。与此相反,p63和p73有更好保护的氢键,并能抵抗水的入侵和随后的聚集。


这项研究的一作Elio A. Cino说:“我们的工作揭示了p53 DBD稳定性的根本分子特征。这一新的见解可以用于开发某种策略,稳定p53并消除其形成淀粉样蛋白的倾向。”


接下来,这一团队希望能探讨常见p53基因突变引起的淀粉样蛋白形成,与乳腺癌、胶质母细胞瘤和其他恶性肿瘤有何关联,并且他们正在测试特定的小分子和多肽,作为一种方法来减少p53蛋白聚集和淀粉样纤维的形成。



参考资料:

Aggregation tendencies in the p53 family are modulated by backbone hydrogen bonds




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