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肠道免疫系统由肠道微生物守护!

  日期:2018-12-20  来源:生物通


科学家们早就知道肠道细菌对宿主有各种各样的作用,例如分解膳食纤维、制造维生素K和B7等等。然而,一项新研究揭示,微生物还有另一个作用。 


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布朗大学的研究小组发现,小鼠体内肠道微生物正在参与调控宿主免疫。与其说宿主的防御系统可能攻击这些有益细菌,不如说细菌可以与动物的免疫系统和平共存。


对立的外源微生物与免疫系统合作的诀窍是什么?维生素A——细菌稳定了肠道维生素A活化水平,保护自身免受过度活跃的免疫应答攻击。这项发现对理解和治疗自身免疫和炎症性疾病可能是重要的。


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“许多疾病都归因于免疫应答或免疫激活增加,我们发现了肠道细菌抑制免疫应答的一种新方法,”布朗大学分子微生物学和免疫学助理教授Shipra Vaishnava说。“这对开发克罗恩病等炎症性肠病以及维生素A缺乏症的新疗法至关重要。”


文章发表在12月18日出版的Immunity杂志。


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Vaishnava说,肠道微生物是由100万亿细菌组成的生态系统,细菌进化得适合生活在肠道极端条件下,绝大多数细菌不会伤害它们的宿主,反而是有益的。一个健康的微生物群落就像一个健康的森林,许多物种和平相处,共同抵御敌对入侵者,如致病细菌或入侵物种。


在人类和小鼠中,壁厚菌门和拟杆菌门属于肠道微生物群落的优势群体,研究人员发现,在调节宿主免疫过程中,体内微生物控制着宿主胃肠道负责将维生素A转化为其活性形式的蛋白质的水平。


研究小组发现,壁厚菌门,特别是梭菌属成员,会降低肠道细胞一种蛋白质的表达,Vaishnava说,这种蛋白名为视黄醇脱氢酶7(Rdh7),它可以将膳食中的维生素A转化为其活性形式(视黄酸,又称维生素A酸),以便促进肝脏中维生素A储存增加。


肠道细胞内缺乏Rdh7的基因工程小鼠,肠道组织内视黄酸含量较低,生产IL-22的免疫细胞较少,而IL-22是协调肠道抗菌反应的重要细胞信号。


Vaishnava说,其他免疫系统组成,例如免疫球蛋白A和两种类型的T细胞都和正常小鼠一样,说明Rdh7只针对抗菌反应调节。


目前他们还不清楚Rdh7是怎样被抑制的,已知梭菌能产生短链脂肪酸,从而改变宿主基因表达。下一步,研究小组将开展包括各种短链脂肪酸检测在内的实验,探索细菌如何调节宿主Rdh7表达。


此外,研究小组还想知道为什么Rdh7这么重要,他们正在开发肠道始终表达Rdh7的基因工程小鼠,探索这种情况是否会导致小鼠炎症或自身免疫疾病。他们还将研究细菌Rdh7对肝脏维生素A储存增加的具体影响。


能为人类健康做点什么?


研究人员说,了解细菌如何调节免疫反应可能是很多肠道疾病的关键。Vaishnava说,来自临床研究的数据表明,肠道炎症是宿主与肠道菌群之间的干扰相互作用的结果。


“维生素A在炎症中的作用是有上下文的,但是我们很难区分,”Vaishnava说。“维生素A状态和维生素A代谢基因变化与炎症性肠病之间存在重叠,但我们并不知道这到底会不会促进炎症。我们希望可以通过研究细菌调节维生素A在肠道中的代谢或储存方式,阐明临床现象。”


另外,在许多非洲和东南亚国家,维生素A缺乏症特别普遍,我们想看看微生物群在其中扮演了什么角色。


根据世界卫生组织统计,维生素A缺乏影响着大约三分之一的五岁以下儿童。维生素A缺乏会削弱免疫系统,增加感染疾病风险。Vaishnava说,在过去25年里,世卫组织一直致力于为高危儿童提供维生素A补充剂,但它并没有像预期的那样成功。这项研究表明,肠道菌群是维生素A吸收和储存不可分割的重要组成部分,也许儿童需要正确的肠道细菌组合,才能使维生素A补充剂发挥最大效果。


“我们的饮食和我们的肠道细菌在调节免疫细胞行为方面都很有影响力,”Vaishnava说。“分子水平上的发现将帮助我们搞清楚人体如何利用饮食或细菌,以更好地对抗炎症或传染性疾病。”



参考资料:

Commensals Suppress Intestinal Epithelial Cell Retinoic Acid Synthesis to Regulate Interleukin-22 Activity and Prevent Microbial Dysbiosis


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