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Nature子刊:全局DNA甲基化重塑技术帮助检验体外实验模型是否有效

  日期:2019-01-17  来源:生物通


Salk和Stanford的研究小组表明,从成纤维细胞中获得的诱导神经元在表观基因组水平与大脑中的神经元也是相似的。


一些神经疾病的发病率正在攀升,特别是那些与衰老有关的疾病,如阿尔兹海默症和帕金森。为了更好地了解这些疾病,评估潜在新疗法,生物学家需要能在实验室进行研究的精确模型。


来自Salk和Stanford的研究人员,与Baylor医学院的合作者证明,用之前发表的方法诱导神经细胞,与大脑中自然发育的神经元具有相匹配的分子特征。


这项研究发表在1月15出版的eLife杂志,为更好地模拟个体患者疾病打开了大门。


两位通讯作者之一、Salk研究所教授Joseph Ecker表示,这项研究正在为实验室中创造神经元的最佳方式绘制路线图。通过将细胞重编程为神经元,你可以潜在地了解到这些疾病如何在细胞水平上发挥作用,特别是由遗传变化驱动的疾病。


研究使用的细胞名叫成纤维细胞,它构成了动物大部分的结缔组织,在伤口愈合中起重要作用。研究人员一直在研究如何在实验室培养皿中将成纤维细胞转化为神经元细胞,直到现在他们还不知道这些新产生的神经元是否与大脑中自然生长的神经元准确对应。


该论文的合著者Stanford大学的Marius Wernig发明了一种利用匹配表观基因组诱导成纤维细胞生长为神经元的技术。在这种方法下,诱导神经元不涉及多能性中间产物,而是从成纤维细胞直接转化为神经元。


“细胞工程的一个重要问题是,如何知晓你的产品的质量,”Ecker实验室的博后学者、文章共同一作Chongyuan Luo说。“如果我们利用成纤维细胞制造神经元,我们想知道它们如何与大脑中的神经元相比较。我们特别感兴趣的是在表观基因组水平上观察这些细胞。”


表观基因组(epigenome)由附着在DNA上的化学物质组成,当基因被激活并转化为蛋白质时,这些化学物质会对DNA进行调节。诱导神经元和自然生长神经元的表观基因组之间的差异可能导致产物的不同特征,将直接影响神经元行为模型的准确性。


利用Ecker实验室开发的MethylC-seq技术,研究人员得以观察到基因组中每个与甲基相连的化学基团的位置。经证实,这些被诱导而成的神经元具有与天然大脑神经元相匹配的表观基因组。


“这项研究是在小鼠细胞中进行的,我们计划使用相同的策略研究人类细胞诱导神经元,”Salk研究所基因组分析实验室主任Ecker说。他还计划与同事合作应用这项技术观察人类细胞以更好地了解衰老相关认知衰退。



参考资料:

Global DNA methylation remodeling during direct reprogramming of fibroblasts to neurons


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